Saturday, 6 May 2017

Kimia Organik Sintesis : Synthesis Reserpine


The Total Synthesis Of Reserpine
Reserpine (juga dikenal dengan nama dagang raudixin, serpalan, serpasil) adalah alkaloid indole, (antipsikotik, dan obat antihipertensi yang telah digunakan untuk mengendalikan tekanan darah tinggi dan menghilangkan gejala psikotik, walaupun karena perkembangannya. obat yang baik untuk tujuan ini dan karena efek sampingnya, jarang digunakan saat ini. tindakan antihipertensi reserpin adalah hasil dari kemampuannya untuk menguras katekolamin (diantara neurotransmitter monoamin lainnya) dari ujung saraf simpatis parifer. zat ini biasanya terlibat dalam mengendalikan denyut jantung, kekuatan kontrasi jantung dan resistensi vaskular perifer. 
Struktur Reserpin dipecahkan pada tahun 1953. Kelompok RB Woodward melaporkan sintesis Reserpin pertama pada tahun 1956 (J. Am. Chem. Soc., 78, 2023, 2657 (1956); Tetrahedron,2,1(1958)). Analisis ilmiahnya dengan jelas menunjukkan aspek retroanalisis, yang baru saja berkembang pada saat itu. Sintesis ini memerintahkan kekaguman atas cara dia menggunakan analisis konformasi dan efek stereoelektronik untuk secara tepat mengembangkan stereopoint dalam masalah yang sangat kompleks ini untuk saat itu. Dia menyadari bahwa cincin E memiliki rangkaian 5 pusat asimetris yang rapat di ring E beranggota enam. Pemutusan reserpin membawanya ke kunci antara C.

Sejarah reserpin, yang diisolasi dari semak belukar India Rauwolfia serpentina, bertingkat. Aktivitas anxiolitik reserpin, obat penenang pertama, menunjukkan jalan perkembangannya oleh Hoffmann-LaRoche dari obat blockbuster Librium dan Valium.

Bagian analisis konformasional lainnya yang cemerlang dapat dilihat dengan cara dia mengubah Isoreserpine ke Reserpine dengan mengenalkan strain konformasi dalam molekul yang nyaman.
Perhatikan disimetri sederhana dalam satu komponen - metil akrilat - tepatnya dapat menempatkan tiga pusat asimetris berturut-turut dengan cara yang benar. Reaksi cycloaddition ini mengembangkan fase cekung dan fase cembung1 pada produk yang membimbing modifikasi lebih lanjut pada perantara ini. Pereaksi hidrida pada tahap berikutnya memberikan hidrida dari fase cembung yang kurang terhambat, menempatkan gugus -OH pada fase cekung. Ini memfasilitasi pembentukan cincin lakton beranggota lima (9.2C). Cincin lakton beranggota enam lainnya agaknya lebih tegang. Brominasi pada 9.2C dengan bromin molekul membentuk kompleks ion bromonium dari fase konveks, sedangkan gugus -OH dapat masuk dari fase cekung membentuk eter (9.2D) . Pengobatan dengan sodium methoxide mengungsi dari bromin dari fase cembung, kemungkinan melalui rute penambahan eliminasi (9.2E) . Kompleks ion bromonium berikutnya kembali berlanjut dari fase cembung, dengan molekul air masuk dari fase cekung untuk memungkinkan pembukaan trans-diaxial kompleks bromonium (9.2F).Setelah satu langkah oksidasi, molekul tersebut sekarang diatur untuk reaksi eliminasi ganda yang kompleks, dengan seng menyerang dua pusat. Serangan di pusat bromida membuka cincin eter sementara serangan lain pada kelompok karbonil membuka cincin lakton. Reaksi Tandem yang kompleks ini menempatkan kelima pusat asimetris ini. Membuka cincin tak jenuh memberi kunci antara 9.2I .

Penyelesaian cincin A, B, C, D dan E: Kondensasi 9.2I dengan o-methoxytryptamine diikuti oleh kondensor Pictet-Spengler menyebabkan pembentukan Isoreserpin dan bukan Reserpin. Woodward beralasan bahwa ini disebabkan oleh fakta bahwa cincin C, D dan E dalam geometri semua-trans, memiliki semua substituen dalam orientasi ekuatorial stabil di Isoreserpine. Woodward mengeksekusi isomerisasi di C3 dengan cara yang cerdik. Alkali berair menghidrolisis fungsi asetat -, yang dari pada laktonisasi dalam kondisi DCC. Dengan demikian, cincin E aksial yang tidak stabil terkunci sebagai lakton (9,2 M). Ini memaksa molekul tersebut dalam keadaan tidak stabil yang padat. Pada isomerisasi katalisator asam dengan asam karboksilat mendidih tinggi, posisi C3 diionomerisasi ke konfigurasi reserpin. Pada transesterifikasi, isomer yang benar terbentuk dengan bebas -OH yang siap untuk asilasi akhir.


Oleh Gilbert Stork of Columbia University, yang berpusat pada aldehida tosylate 2 , menggambarkan kekuatan induksi kiral untuk pembentukan kinetik stereektoran distal. Kondensasi 2 dengan 6-methoxytryptamine ( 1 ) menyebabkan reserpin ( 3 ).

Persiapan 2 dimulai dengan penambahan enantioselektif sebelumnya dari akrilat ke butadiena, untuk memberi asam 6 . Pembentukan Iodolakton diikuti dengan pengurangan pemberian diol 7 . Dengan kondisi pembentukan benzil eter, iodohidrin di siklized ke epoksida, memberikan 8 . Fenen selenida ditambahkan ke 8 untuk menghasilkan produk diaxial yang diharapkan ( 9) , yang pada oksidasi memberi 10 dalam kelebihan enansiomerik yang tinggi.

Reaksi kunci dalam perakitan 2 adalah penambahan dari litium enolat kinetik dari 10 ke silil akrilat 11 sampai 12 . Reaksi ini dipandang melibatkan dua penambahan Michael secara berurutan, namun hasil stereokimia itu sama seperti yang diharapkan dari casingload Miller Diels-Alder. Paparan terhadap TBAF mengubah silan furyl menjadi fluorosilan, yang didebenzilasi dan dibawa ke tosylate 13 . Pada paparan dua ekuivalen hidrogen peroksida, keton mengalami oksidasi Baeyer-Villiger dengan regioselektivitas tinggi. Silan itu juga teroksidasi, mengantarkan 14 . Metilasi yang diikuti dengan pengurangan Dibal kemudian diberikan 2.

Pusat stereogenik tambahan dibuat saat 1 dan 2 digabungkan. Upaya awal untuk melakukan kondensasi memberi hasil stereokimia yang salah, karena kondensasi Pictet-Spengler mendahului perpindahan tosylate. Untuk mengatasi masalah ini, 1 dan 2 digabungkan dengan ion sianida, untuk memberi 15 . Pemanasan 15 memberi siklisasi, tapi sekali lagi ke diasteromer yang salah, mungkin karena pada pasangan ion perantara dari ionisasi sianida, ion sianida menghalangi satu wajah kation perantara. Untungnya, pada pengadukan pada suhu kamar di HCl berair, 15 melakukan siklisasi keasteraster yang benar, memberikan, setelah asilasi, reserpin ( 3 ).